Zusammenfassung

Heutige Therapien chronisch rheumatischer Erkrankungen können zwar effektiv die Beschwerden mildern und das Fortschreiten der Krankheiten verhindern, aber Heilung ist nicht möglich, denn die Symptome kehren zurück, sobald die Therapie abgebrochen wird. Eine Erklärung hierfür ist, dass das Immunsystem ein Gedächtnis für die rheumatische Entzündung gebildet hat, welches durch Immunsuppression zwar unterdrückt aber nicht gelöscht wird. Wir verfolgen den Ansatz, selektiv die Zellen zu eliminieren, die verantwortlich für die Entzündung sind, um das Entzündungsgedächtnis zu löschen. T-Helfer(Th)-Gedächtniszellen fördern im starken Maße chronische Entzündungen. Unser Projekt hatte zum Ziel, Gene und Genprodukte, die nur in diesen krankmachenden Zellen gebildet werden, zu identifizieren, um sie für eine gerichtete Auslöschung der Th-Gedächtniszellen einzusetzen.

Dazu haben wir Th-Zellen aus dem Blut und aus der Synovialflüssigkeit aus entzündeten Gelenken von Patienten mit unterschiedlichen rheumatischen Erkrankungen mit Th-Zellen von Gesunden verglichen. Dabei konnten wir sehen, dass sich Gene und Genprodukte in Th-Zellen von Gesunden und Patienten stark unterscheiden. Auch Th-Zellen aus Blut und Synovialflüssigkeit von Patienten waren sehr verschieden. Synoviale Th-Zellen aus den unterschiedlichen Erkrankungen waren hingegen sehr ähnlich, was darauf hindeutet, dass sie ähnliche Entwicklungsprozesse durchlaufen.

Im entzündeten Gewebe herrscht ein Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen wie Glukose. Wir konnten zeigen, dass Th-Zellen in der Synovialflüssigkeit ihren Stoffwechsel anpassen, um zu überleben. Während Th-Zellen im Blut Glukose benötigen, metabolisieren Th-Zellen im Synovium hauptsächlich Fettsäuren. Dabei spielt der Genschalter Twist 1 eine wichtige Rolle, indem er den Energiestoffwechsel der Zellen von Zucker-  auf Fettsäureabbau umstellt. Diese Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Arthritis&Rheumatology veröffentlicht.

In zukünftigen Studien wollen wir testen, ob durch Eingriffe in den spezifischen Energiestoffwechsel krankmachender Th-Zellen, diese selektiv ausgeschaltet werden können, um das immunologische Gedächtnis für die rheumatische Entzündung zu löschen, dabei aber das schützende Gedächtnis zu erhalten.

Projektleiter: Dr. rer. nat. Hyun-Dong Chang, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Berlin

Hradilkova K, Maschmeyer P, Westendorf K, Schliemann H, Husak O, von Stuckrad ASL, Kallinich T, Minden K, Durek P, Grün JR, Chang HD, Radbruch A. Regulation of Fatty Acid Oxidation by Twist 1 in the Metabolic Adaptation of T Helper Lymphocytes to Chronic Inflammation. Arthritis Rheumatol. 2019; 71(10):1756-1765. doi: 10.1002/art.40939.